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FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:SubirCada COMPRIMIDO contiene:Lumiracoxib 100 y 400 mg Excipiente, cbp 1 comprimido INDICACIONES TERAPÉUTICAS:SubirAntiinflamatorio no esteroide inhibidor selectivo de COX-2 (ciclooxigenasa -2).Tratamiento del dolor agudo como: Dolor postoperatorio por cirugía ortopédica. Dolor postraumático como esguinces y luxaciones. Dolor por artritis gotosa. Tratamiento sintomático de la osteoartritis (OA): La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 deberá basarse en una evaluación de los riesgos individuales del paciente. Considerando la información relacionada con la tipificación del alelo DQA1*0102 cuando se considere el uso crónico de PREXIGE® (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:SubirPropiedades farmacocinéticas:Absorción: PREXIGE® se absorbe de forma rápida después de la administración oral. A los 15 minutos de la administración de la dosis de 400 mg, la concentración plasmática alcanza los 0,6 µg/ml, que es lo suficientemente elevada como para lograr más de 90% de inhibición de la COX 2. Después de la administración de la dosis, el Tmáx medio es de unas 2 horas. En la gama de 25 a 800 mg, el grado de exposición (ABC) aumenta de forma proporcional a la dosis y la concentración plasmática máxima (Cmáx.) es aproximadamente proporcional a la dosis. Después de la administración de 400 mg una vez al día, la Cmáx fue aproximadamente igual a 9 µg/ml y el ABC de 31 µg/h/ml. La biodisponibilidad absoluta de PREXIGE® es cerca de 74%. Los alimentos no afectan de forma significativa ni a la Cmáx. ni el ABC de PREXIGE® cuando los comprimidos de PREXIGE® (100 ó 400 mg) se ingieren con una comida rica en grasas. Los comprimidos de PREXIGE® se pueden administrar con independencia del horario de las comidas. Distribución: Lumiracoxib se une en gran porcentaje a proteínas del plasma (≥ 98%), y la unión es independiente de la concentración en el intervalo de 0.1 a 100 µg/ml. El volumen de distribución (Vss) es de 9 L. Al cabo de cinco horas después de la administración, las concentraciones de PREXIGE® en el líquido sinovial humano son superiores a las plasmáticas y siguen siendo sustancialmente más elevadas que las plasmáticas el resto del intervalo de administración (el ABC 12-24 en el líquido sinovial es unas 2.6 veces superior). No se apreció ninguna diferencia en el grado de unión de lumiracoxib a proteínas entre el líquido sinovial y el plasma. El lumiracoxib atraviesa la barrera placentaria de las ratas y los conejos. En un modelo de la inflamación en ratas tratadas con carragenina, al cabo de una hora de la administración oral de lumiracoxib, la razón entre la radiactividad detectada en el sitio de la inflamación y la radiactividad medida en el grupo de control (tratado con solución salina) fue de 2.7:1 y de 5.3:1 cuatro horas después de la dosis. Cuando se compararon las almohadillas plantares tratadas y no tratadas con carragenina del mismo animal, las razones eran de 2.4:1 y 3.6:1 al cabo de una y cuatro horas de la administración de la dosis, respectivamente. Ello indica que lumiracoxib y sus metabolitos son retenidos preferentemente en el tejido inflamado. Biotransformación: En los humanos, lumiracoxib es objeto de un extenso metabolismo hepático. El metabolismo oxidativo de PREXIGE® es vía el CYP2C9 principalmente. El lumiracoxib sin cambios es el componente principal del total de compuestos relacionados con el fármaco presentes en el plasma. Se han identificado tres metabolitos principales en el plasma: el 4'-hidroxi-lumiracoxib y el 5-carboxi-lumiracoxib y el 4'-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. También se forman diversos conjugados (glucurónidos y sulfoconjugados) de estos metabolitos. La potencia y la selectividad por la COX 2 del 4'apos;-hidroximetabolito es un tercio de la de lumiracoxib. La concentración del 4'-hidroximetabolito en el plasma y el liquido sinovial es reducida, por lo que es poco probable que contribuya en grado alguno a la eficacia del compuesto. El resto de los metabolitos carecen de actividad inhibidora de la COX 1 o la COX 2. Eliminación: El lumiracoxib se elimina predominantemente por medio del metabolismo hepático. Después de la administración de una dosis de 460 mg de lumiracoxib a individuos sanos, 54% de los compuestos relacionados con el fármaco se excreta en la orina y 43% en las heces. Sólo 5% de la dosis administrada se recupera en heces en forma de lumiracoxib inalterado. Ladepuración plasmática es de 7.7 L/h. La semivida plasmática media del lumiracoxib es aproximadamente de 4 horas. Lumiracoxib no se acumula en el plasma con la administración de una o dos tomas al día, y el estado estacionario se alcanza el primer día de administración, sin un aumento de la Cmáx. ni del ABC después de una administración prolongada. Farmacocinética poblacional: No hay diferencias de exposición de lumiracoxib entre los varones y las mujeres. En los sujetos de edad avanzada (de más de 65 años de edad), se aprecia un incremento de 15% en el ABC en comparación con los individuos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los individuos de edad avanzada. La farmacocinética de lumiracoxib es similar en individuos de raza amarilla, negra y blanca. Polimorfismo de la CYP2C9: Con base en la exposición plasmática a lumiracoxib y del análisis farmacogenético, no se han encontrado indicios de que la exposición al lumiracoxib se vea incrementada en los sujetos con variantes alélicas de la CYP2C9 asociadas con una menor depuración metabólica. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con fenotipo metabolizador lento de la CYP2C9. Insuficiencia hepática: Todo paciente que presente cualquier grado de insuficiencia hepática no es candidato a ser manejado con este medicamento, toda vez que se ha demostrado un incremento de las enzimas hepáticas con el manejo de lumiracoxib. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina entre 50 y 65 ml/min) o insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 a 49 ml/min) no tiene efecto sobre la farmacocinética de lumiracoxib. Cuando se administró lumiracoxib a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, se apreció una disminución de 33% de la Cmáx. del lumiracoxib y una reducción de 27% del ABC del fármaco en comparación con los pacientes sanos. La insuficiencia renal leve o moderada modificó en grado similar la farmacocinética de los tres metabolitos principales, el 4'-hidroxi-lumiracoxib, el 5-carboxi-lumiracoxib y el 4'-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. La ABC de los tres metabolitos valorados se duplicaban y los t½ de esos mismos metabolitos prácticamente se triplicaban en comparación con las cifras de los individuos sanos. Si bien la exposición al metabolito activo 4'-hidroxí-lumiracoxib no fue significativa, en los pacientes con nefropatía terminal se observó una acumulación significativa de 4'-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. La unión a proteínas plasmáticas de lumiracoxib fue similar entre los sujetos sanos y los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. La diálisis carece de efecto sobre la exposición de los pacientes al lumiracoxib o a sus metabolitos activos. Si bien la insuficiencia renal no afecta de forma significativa la farmacocinética de lumiracoxib y de su metabolito activo, no se aconseja el uso de PREXIGE® en pacientes con enfermedad renal avanzada (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Pacientes pediátricos: No ha sido estudiada la farmacocinética de lumiracoxib en pacientes pediátricos. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Producto antiinflamatorio no esteroide, coxib (código ATC: M01AH06). Modo de acción: Lumiracoxib cuando se administra en las dosis clínicas, es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), activo por vía oral. La inhibición selectiva de COX-2 ejercida por lumiracoxib provee un efecto antiinflamatorio y analgésico con mejor seguridad gastrointestinal en comparación con los AINEs no selectivos. La ciclooxigenasa cataliza los primeros pasos de la síntesis de prostaglandinas y es codificada por dos genes. Producto de estos genes, COX-1 y COX-2, son distintas en la regulación de su expresión genética en su papel filológico. La COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, incluyendo estómago, intestino, riñón y plaquetas. Sus efectos fisiológicos incluyen protección gástrica, favorece la filtración renal y la agregación plaquetaria. La COX-2 es inducida mediante estímulos proinflamatorios y/o mitogénicos; y es responsable de la síntesis de prostaglandinas mediadoras de síntomas como la inflamación, el dolor y la fiebre; así mismo promueve la angiogénesis y participa en los procesos de proliferación y remodelación tisular. Así como COX-2 juega un papel en la oncogénesis, en la ovulación, en la implantación y en el cierre del conducto arterioso; es posible que también juegue un papel en la reparación tisular. Se ha identificado COX-2 alrededor de úlceras gástricas en humanos; sin embargo su participación en la curación de dichas úlceras no ha sido aún establecida. La COX-2 se expresa de manera constitutiva en los riñones (donde aumenta el filtrado glomerular) y a nivel de sistema nervioso central (modulando la inducción de fiebre, la percepción del dolor y funciones cognitivas). A nivel vascular, la prostaciclina, la cual es producida por COX-1 y COX-2, previene la activación plaquetaria y promueve la vasodilatación. El tromboxano derivado de COX-1, posee el papel opuesto; promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. La diferencia entre la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs no selectivos y los inhibidores selectivos de COX-2 puede ser clínicamente significativa en pacientes con riesgo de eventos tromboembólicos. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación de prostaciclina (y por ende posiblemente a nivel endotelial) sistémica sin afectar la síntesis del tromboxano plaquetario. La relevancia de estos hallazgos no ha sido aún suficientemente establecida. En todos los estudios de farmacología clínica, lumiracoxib produjo inhibición de la COX-2 dependiente de la dosis y de la concentración, sin inhibición concomitante de la COX-1. La administración de 100, 200, 400 u 800 mg del fármaco una vez al día produce una inhibición máxima de más de 90% de la actividad de la COX-2, determinada mediante un ensayo ex vivo de la producción de PGE 2 inducida por lipopolisacáridos (LPS) con una EC 50 de 60 ng/ml. Con una dosis de hasta 800 mg y una concentración de 34,400 ng/ml no se ha observado una inhibición significativa de COX-1 (evaluada como la inhibición ex vivo de tromboxano B2). En tres estudios clínicos diferentes realizados en voluntarios sanos y en pacientes con osteoartritis, PREXIGE® administrado a dosis únicas diarias de 200, 400 y 800 mg durante un periodo de hasta 7 días, no redujo de forma significativa la excreción urinaria de los metabolitos de tromboxano A2, lo cual es congruente con la ausencia de inhibición de la COX-1 in vivo. En comparación con el placebo, 200 y 400 mg de lumiracoxib administrado una vez al día durante 7 días, redujo transitoriamente la excreción urinaria de metabolitos de la prostaciclina en un intervalo de administración. PREXIGE® (400 mg durante siete días, 800 y 1,200 mg durante 4 semanas) no afectó la agregación plaquetaria después de la activación por el ácido araquidónico o colágena. A dosis de 800 mg al día (cuatro u ocho veces la dosis recomendada a largo plazo) no produjo una inhibición clínicamente significativa de la síntesis de la prostaglandina E2 gástrica. Dos estudios endoscópicos de 13 semanas de duración en donde se administró PREXIGE® en dosis de hasta 80 mg una vez al día, pusieron de manifiesto que la incidencia de úlceras gastrointestinales era aproximadamente de 4% con PREXIGE® y de 16% con ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día. Pacientes hipertensos: PREXIGE® en dosis diarias de 100 y 200 mg, no afectó el control de presión arterial en los pacientes hipertensos en comparación con placebo. La administración a dosis de 400 mg una vez al día durante 12 meses, no incrementó la aparición de nuevos casos de hipertensión en comparación con naproxeno e ibuprofeno y tampoco agravó la presión de los pacientes previamente hipertensos. Estudios clínicos en osteoartritis: En pacientes con OA, dosis de 100 mg de PREXIGE® una vez al día proporcionó mejoría significativa del dolor, la rigidez y la función, así como evaluaciones más positivas del estado de la enfermedad por parte del paciente. Estos efectos benéficos se mantuvieron durante 52 semanas. Estudios clínicos en artritis gotosa: En un estudio clínico, PREXIGE® a dosis de 400 mg mostró un efectivo alivio del dolor en pacientes con dolor agudo por gota; comparable con indometacina a dosis de 50 mg tres veces al día. PREXIGE® logró aliviar eficazmente el dolor en todo el periodo de tratamiento de siete días de duración. Estudio TARGET con lumiracoxib: El estudio TARGET (Therapeutic Arthritis Research & Gastrointestinal Event Trial) fue un estudio internacional, doble ciego, de fase III, en el que 18,325 pacientes con osteoartritis fueron asignados de forma aleatoria para recibir tratamiento con 400 mg de PREXIGE® una vez al día (que es una dosis cuatro veces mayor que la dosis recomendada para osteoartritis), 500 mg de naproxeno dos veces al día u 800 mg de ibuprofeno tres veces al día. El estudio TARGET fue diseñado de forma prospectiva para incluir a los pacientes que estaban tomando dosis reducidas de ácido acetilsalicílico (75-100 mg diarios) como prevención primaria o secundaria de cardiopatía coronaria. Se estratificó la asignación aleatoria dependiendo del uso de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (24% de los pacientes de la población general de estudio) y la edad. Efectos gastrointestinales: El objetivo primario del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la distribución de eventos del tracto gastrointestinal superior (úlceras) confirmadas o probables (UGI) y complicaciones (POS), en los pacientes que no recibían dosis bajas de ácido acetilsalicílico y en la población general. Los resultados se encuentran en la tabla 1 a continuación. En el grupo que recibía dosis bajas de ácido acetilsalicílico se observó una menor incidencia de eventos gastrointestinales con PREXIGE® en comparación con los ambos AINEs (21%), pero el estudio carecía de potencia en este grupo y, por lo tanto, no llegó a tener significación estadística.
Las frecuencias de los eventos adversos se calcularon en la población general, incluyendo los estudios clínicos. Se espera que los pacientes que utilicen lumiracoxib en forma crónica y no sean portadores de DFQA1*0102 tengan menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad asociada a lumiracoxib. Efectos cardiovasculares: Se aplicó el criterio principal de valoración cardiovascular de la APTC (Colaboración de estudios de antiagregantes plaquetarios), a saber, infarto de miocardio confirmado o probable (clínico o silente), accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y muerte cardiovascular. No se apreciaron diferencias significativas en el número total de pacientes que presentaron eventos confirmados o probables entre PREXIGE® (59 pacientes, 0.65%) y los AINEs (50 pacientes, 0.55%); (véase los resultados en la tabla 2). Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre PREXIGE® y los AINEs en los objetivos individuales cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, ataques isquémico transitorios, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). En lo relativo a la presión arterial sistólica, el cambio medio con respecto a la basal fue de +0.4 mm Hg con PREXIGE® y de +2.1 mm Hg con los AINEs ( p < 0.0001). En lo relativo a la tensión arterial diastólica, el cambio medio con respecto a la basal fue de – 0.1 mm Hg con PREXIGE® y de + 0.5 mm Hg con los AINEs (p < 0.0001).
Subestudio genético TARGET: Se realizó un subestudio genético retrospectivo de TARGET para identificar biomarcado asociados con riesgo de desarrollar elevación de ASAT/ALAT después de tratamiento con PREXIGE®. En el estudio principal TARGET, la tasa cruda de ASAT/ALAT elevadas > 3x LSN y > 5x LSN en todo el grupo tratado con lumiracoxib fue 2.6 y 1.3%, respectivamente, mientras que en el subestudio genético la tasa cruda en no portadores del alelo DQA1*0102 fue 1.0 y 0.3%, respectivamente. La sensibilidad de este alelo como un biomarcador para identificar pacientes con riesgo mejoró con elevaciones más pronunciadas de ALAT y/o ASAT (i.e., > 5 x LSN, > 10 x LSN, > 15 x LSN, > 20 x LSN). Además, tres pacientes que tuvieron > 3 x LSN de ALAT/ASAT con ≥ 2 x LSN bilirrubinas séricas (casos de ley de Hy) tenía este alelo. Los datos de este subestudio genético TARGET fueron predominantemente de población caucásica (84.9%), no se sabe si esta asociación varía en otras poblaciones. CONTRAINDICACIONES:SubirHipersensibilidad confirmada al principio activo o a cualquiera de los excipientes.Pacientes con antecedentes de asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico con la ingestión de ácido acetilsalicílico o AINEs. Pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática o sospecha de enfermedad hepática (véase Precauciones generales). Pacientes con dolor perioperatorio después de cirugía de coronaria con injerto (CABG, también conocida como cirugía de revascularización coronaria o miocárdica). Pacientes portadores del alelo DQA1*0102. PRECAUCIONES GENERALES:SubirEfectos gastrointestinales:En los pacientes tratados con PREXIGE® se han observado casos raros de complicaciones del tracto gastrointestinal superior (PUS: Perforaciones, úlceras o sangrado), algunas de ellas con desenlace mortal. En los estudios clínicos, pocos pacientes tratados con PREXIGE® (menos de 0.3%) tuvieron perforaciones, obstrucción o sangrado (POS). Se recomienda precaución en los pacientes con alto riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: Ancianos, los pacientes que toman de forma simultánea cualquier otro AINEs o ácido acetilsalicílico o aquellos con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como úlcera o hemorragia. No se recomienda el uso de PREXIGE® en los pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal o enfermedad intestinal inflamatoria. Existe un aumento del riesgo de eventos adversos gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando se toma PREXIGE® de modo simultáneo con ácido acetilsalicílico, incluso en dosis bajas. Los ensayos clínicos a largo plazo no han demostrado diferencias significativas en la toxicidad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINEs + ácido acetilsalicílico. Efectos renales: Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones de perfusión renal insuficiente, la administración de PREXIGE® puede causar una reducción de la síntesis de prostaglandinas y ello, a su vez, de la circulación sanguínea del riñón, con lo que la función renal puede verse afectada. Los ensayos clínicos con PREXIGE® han revelado que el medicamento ejerce efectos renales comparables con los AINEs. Los pacientes más propensos a desarrollar efectos renales son aquellos que ya padecen daño renal, insuficiencia cardiaca descompensada o cirrosis, asi como los que reciben diuréticos o IECA. Deberá considerarse la posibilidad de supervisar la función renal en tales pacientes. Se debe tener cuidado al iniciar un tratamiento con PREXIGE® en pacientes deshidratados. Es aconsejable rehidratar al paciente antes de instaurar el tratamiento con PREXIGE®. Hipertensión y edema: Al igual que lo que se observa con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, en los pacientes que tomaron PREXIGE® en los estudios clínicos, se han observado casos de retención de líquido y edema. Por lo tanto, PREXIGE® debe utilizarse con cuidado en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, así como en aquellos con edema preexistente de cualquier origen. Si existen manifestaciones clínicas de un deterioro de estos pacientes, se deben tomar medidas apropiadas, incluida la interrupción del tratamiento con PREXIGE®. Los pacientes de edad avanzada o con disfunción renal, hepática o cardiaca tratados con PREXIGE® deben ser objeto de una supervisión adecuada y sostenida. Efectos hepáticos: En los estudios clínicos controlados de hasta 1 año de duración con placebo y PREXIGE® se han comunicado incrementos más de tres veces por encima del límite normal superior (> 3 x LNS) de la alanina-aminotransferasa (ALAT) o de la aspartato-aminotransferasa (ASAT) en alrededor de 1% de los pacientes que tomaron dosis diarias de 100 mg y de 1.4% en los que tomaron dosis diarias de 200 mg. En los estudios de un año con PREXIGE® se han observado incrementos pronunciados (> 8 x LNS) en 0.2% de los pacientes que tomaron 100 mg una vez al día y en 0.6% de los que tomaron 200 mg diarios. En los estudios de un año con PREXIGE® las dosis diarias de 200 y 400 mg se asociaron con mayor frecuencia con incrementos de la ALAT y la ASAT (2.6% de ALAT/ASAT, > 3 x LNS) y asimismo se han comunicado raros casos de hepatitis. En el estudio TARGET de un año de duración, se presentaron 9 casos con la ley Hy (ALAT >/ASAT > 3 LSN y bilirrubina total > 2 LSN) en el grupo con lumiracoxib. Al igual que con otros AINEs, se han registrado reacciones hepáticas importantes, como ictericia, hepatitis, necrosis hepática e insuficiencia hepática en pacientes tratados con PREXIGE®, algunos fueron mortales o exigieron un trasplante de hígado. Si bien la mayoría de los casos de hepatotoxicidad grave ocurrieron con dosis mayores que 100 mg diarios de PREXIGE®, se debe recomendar al paciente que permanezca atento a la aparición de cualquier síntoma sugerente de lesión hepática mientras esté en tratamiento con PREXIGE® (por ejemplo, orina obscura, ictericia). Si ocurren tales síntomas el paciente debe suspender el tratamiento con PREXIGE® y buscar de inmediato asesoramiento médico. Pruebas laboratorio y monitoreo: PREXIGE® debe prescribirse por el menor tiempo posible y la menor dosis diaria efectiva. Especialmente en pacientes con osteoartritis, se debe reevaluar periódicamente la respuesta clínica y la necesidad de continuar con el tratamiento (véase Precauciones generales). Monitoreo hepático (para uso crónico): Se recomienda evaluar la función hepática al inicio del tratamiento y después cada mes. Los pacientes que tangan transaminasas > 1.5 LSN no deben recibir tratamiento con lumiracoxib. Si se necesita continuar el tratamiento por más de 30 días, se deben solicitar pruebas de función hepática cada mes y revisar al paciente antes de la siguiente prescripción. Si se encuentran niveles de ASAT/ALAT > 5/LSN, el tratamiento con PREXIGE® se debe suspender de inmediato. Si los niveles son > 3 LSN, se puede continuar con PREXIGE®, pero las pruebas se deben repetir en 7 días y si persisten > 3 LSN, se debe suspender. El tratamiento con PREXIGE® debe ser suspendido de inmediato si aparecen síntomas, signos o alteraciones de laboratorio consistentes con daño hepático (por ejemplo, ictericia). Un estudio genético de casos y controles, retrospectivo, de pacientes incluidos en TARGET mostró una asociación significativa entre el desarrollo de elevaciones de ALAT y/o ASAT con PREXIGE® 400 mg diarios y la presencia de un tipo heredado del gen HLA-DQA1: DQA1*0102. No se encontraron diferencias regionales evidentes con respecto a los efectos hepáticos, por lo que el riesgo puede ser mayor en portadores del alelo DQA1*0102 en cualquier grupo racial. Se espera que los pacientes tratados crónicamente por osteoartritis e identificados como no portadores del alelo DQA1*0102 tengan menor riesgo de efectos hepáticos. Si se identifican pacientes portadores de este alelo, no deben ser tratados con PREXIGE®. La base de datos públicas indican que la frecuencia del alelo varía por grupos raciales. La aplicación de este genotipo no debe sustituir la evaluación clínica y el manejo adecuado del paciente (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Nota: No todos los portadores del alelo DQA*0102 pueden desarrollar efectos hepáticos ya que estos eventos pueden ocurrir en no portadores, aunque infrecuentemente. Efectos cardiovasculares: Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico debido a que no tienen efecto alguno sobre las plaquetas. Por lo tanto, los tratamientos antiplaquetarios no deben interrumpirse. Los ensayos clínicos indican que los fármacos de la clase 'inhibidores selectivos de la COX 2' pueden asociarse con un riesgo de trombosis (en especial de infarto de miocardio y de enfermedad cerebrovascular), en comparación con un placebo y el naproxeno. Dado que los riesgos cardiovasculares de PREXIGE®, como los de otros inhibidores selectivos de la COX-2, pueden aumentar con la dosis y la duración de la exposición, se deberá administrar el tratamiento más breve posible con la dosis diaria más baja que sea eficaz. La necesidad de alivio sintomático y de respuesta al tratamiento del paciente deberá reevaluarse de forma periódica. Los pacientes con factores significativos de riesgo cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) recibirán tratamiento con PREXIGE® únicamente tras una cuidadosa evaluación. No se recomienda el uso de PREXIGE® en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA ll-IV), enfermedad cardiaca isquémica demostrada, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular. En un metaanálisis de todos los ensayos clínicos de PREXIGE®, que incluyó todas las posologías diarias evaluadas, el riesgo relativo (IC 95%), en comparación con placebo, de infarto de miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebrovascular fue de 1.08 (0.41, 2.86) para la población general (PREXIGE® n = 7,011). Reacciones cutáneas: Muy raramente, durante la fase de farmacovigilancia, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, en asociación con el uso de AINEs y de algunos inhibidores selectivos de la COX-2, que incluyen la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes parecen tener el mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento y en la mayoría de los casos el inicio de la reacción tiene lugar durante el primer mes del tratamiento. Se ha asociado a algunos inhibidores selectivos de la COX-2 con un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de cualquier reacción alérgica. En pacientes que reciben PREXIGE® se han comunicado reacciones graves de hipersensibilidad, como anafilaxia y angioedema. Se deberá interrumpir el tratamiento con PREXIGE® ante el primer indicio de exantema, lesiones mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad. General: Si durante el tratamiento se deteriorase la función de cualquiera de los sistemas orgánicos del paciente descritos aquí arriba, se tomarán las medidas apropiadas y se considerará la interrupción del tratamiento con PREXIGE®. La actividad farmacológica reductora de la inflamación (y, posiblemente, de la fiebre) que ejerce PREXIGE® puede mermar la utilidad de estos signos diagnósticos para diferenciar las complicaciones infecciosas de procesos dolorosos presuntamente no infecciosos. Los comprimidos de 100 mg de PREXIGE® contienen lactosa (23.3 mg). Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, una deficiencia grave de lactasa o absorción insuficiente de glucosa-galactosa no deberán tomar comprimidos de 100 mg de PREXIGE®. No obstante, los comprimidos de 400 mg de PREXIGE® no contienen lactosa. Cabe destacar que los comprimidos de 400 mg de PREXIGE® son para uso a corto plazo únicamente, debiendo usarse por un máximo de 10 días consecutivos. Debe evitarse la administración de PREXIGE® en el tercer trimestre del embarazo pues, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, PREXIGE® puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso. Capacidad para operar maquinaria: No se han estudiado los efectos del lumiracoxib sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimentan efectos en el sistema nervioso central durante el tratamiento con PREXIGE®, como mareo o trastornos de la vista, deben abstenerse de conducir u operar máquinas. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:SubirEmbarazo: No se ha estudiado el uso de PREXIGE® en mujeres embarazadas. Por consiguiente, PREXIGE® no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazo, salvo si el potencial beneficio para la paciente justifica el posible riesgo para el feto. Debe evitarse la administración de PREXIGE® en el tercer trimestre del embarazo pues, al igual que otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso. No se aconseja el uso de PREXIGE® en mujeres que desean concebir.Lactancia: No se sabe si el lumiracoxib pasa a la leche humana. El lumiracoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. Las mujeres que utilicen lumiracoxib no deben amamantar. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:SubirSe ha evaluado la toxicidad de PREXIGE® en ensayos clínicos que estudiaron aproximadamente 18,500 pacientes, incluyendo 15,850 con osteoartritis y 2,650 con artritis reumatoide. De ellos, aproximadamente 13,500 pacientes recibieron tratamiento durante tres meses, aproximadamente 9,640 durante 6 meses y aproximadamente 6,650 durante 1 año.En los estudios clínicos se comunicaron las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior a la del placebo en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide tratados diariamente con PREXIGE® durante un máximo de un año. Categoría de frecuencia: Frecuente (> 1/1,000; ≤ 1/10), infrecuente (> 1/1,000; ≤ 1/100), raras (> 1/10,000 £ 1/1,000).
Los pacientes que en los ensayos clínicos recibieron 400 mg de lumiracoxib una vez al día como tratamiento analgésico a corto plazo (dolor por cirugía dental, dismenorrea primaria, dolor por cirugía ortopédica y artritis gotosa) presentaron un perfil similar de efectos adversos. Tal como cabía esperar, hubo más casos de anemia en los estudios del dolor por cirugía ortopédica. La duración del tratamiento con 400 mg de PREXIGE® una vez al día no debe exceder de 10 días consecutivos. Se han notificado los siguientes efectos adversos graves y raros asociados con el uso de los AINEs, incluyendo PREXIGE®: nefrotoxicidad, incluidos la nefritis intersticial, síndrome nefrótico e insuficiencia renal; reacciones adversas mucocutáneas y reacciones graves en la piel. Después de la aprobación para la comercialización del producto se han registrado casos de ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática (algunos tuvieron un desenlace fatal o exigieron un trasplante de hígado) en pacientes tratados con lumiracoxib, especialmente con dosis superiores a los 100 mg diarios para uso crónico (véase Precauciones generales). Asimismo, tras la aprobación para comercializar el producto se notificaron los siguientes eventos en pacientes tratados con PREXIGE®: taquicardia, hipertensión, hipertensión agravada, hipertensión severa, somnolencia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:SubirInteracciones farmacodinámicas:Anticoagulantes orales: En un estudio de interacciones farmacológicas en voluntarios sanos se observó un aumento (pequeño desde el punto de vista clínico, pero significativo estadísticamente) del tiempo de protrombina durante la coadministración de warfarina y PREXIGE®. De conformidad con las Buenas Prácticas Clínicas, la actividad anticoagulante debe ser monitorizada en los pacientes que toman warfarina o fármacos similares, especialmente los primeros días después de la administración o del cambio de dosis del PREXIGE®. No obstante, la coadministración de PREXIGE® con warfarina (sustrato de la CYP2C9) no afectó a la farmacocinética de la R-warfarina ni de la S-warfarina (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Diuréticos y antihipertensivos: Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y los antihipertensivos. En algunos pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o ancianos con deterioro de la función renal), la coadministración de un IECA o antagonista de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclooxigenasa puede resultar en un deterioro adicional de la función renal, que es generalmente reversible. Estas interacciones deberán tomarse en consideración en los pacientes que reciben PREXIGE® de forma simultánea con IECA y diuréticos o antagonistas de la angiotensina II. Las asociaciones de este tipo se administrarán con cautela, sobre todo en los ancianos. Se deberá hidratar a los pacientes de forma adecuada y se prestará atención al control de la función renal tras la instauración del tratamiento concomitante, asi como de forma periódica. Otros AINEs: En un estudio de interacción farmacológica realizado en voluntarios sanos, PREXIGE® no exhibió interacción clínicamente importante con la actividad antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico en dosis baja (75 a 100 mg al día). No obstante, debe evitarse la administración de PREXIGE® con dosis elevadas de ácido acetilsalicílico, con otros AINEs o con inhibidores selectivos de la COX-2. Ciclosporina o tacrolimus: Si bien esta interacción no ha sido estudiada de forma específica con PREXIGE®, la coadministración de ciclosporina o tacrolimus y de cualquier AINE puede aumentar el efecto nefrotóxico de la ciclosporina o del tacrolimus. Se debe monitorizar la función renal cuando se administre PREXIGE® asociado con cualquiera de estos fármacos (véase Precauciones generales). Interacciones farmacocinéticas: El metabolismo oxidativo de lumiracoxib está mediado principalmente por la CYP2C9. Los estudios realizados in vitro indican que PREXIGE® no inhibe de forma significativa otras isoformas del citocromo P-450, a saber, la CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C19, CYP2D6, CYP2E1 y la CYP3A4. Los resultados de los estudios in vitro indican que el lumiracoxib no ínteracciona de forma significativa con compuestos depurados por el sistema del citocromo P-450, excepto en el caso de la CYP2C9, pues cabe la posibilidad de que la depuración de los sustratos de la CYP2C9 se vea reducida si se administran con el lumiracoxib a la par. No obstante, los estudios realizados in vivo indican que el lumiracoxib tiene poca capacidad de interacción con sustratos de la CYP2C9. A juzgar por los resultados obtenidos in vitro, no cabe esperar que las interacciones que conllevan una unión con proteínas plasmáticas ejerzan efectos clínicamente importantes sobre el lumiracoxib o los fármacos coadministrados. Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de lumiracoxib: Fluconazol: La administración simultánea de lumiracoxib y fluconazol, un potente inhibidor de la CYP2C9, no tuvo ningún efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética del lumiracoxib. Omeprazol: El omeprazol no afecta a la farmacocinética del lumiracoxib. Antiácidos: El hidróxido de aluminio o de magnesio no afecta de forma significativa a la farmacocinética del lumiracoxib. Efectos de lumiracoxib en la farmacocinética de otros fármacos: Warfarina: La coadministración de PREXIGE® con el substrato de warfarina CYP2C9 no afectó al área bajo la curva (ABC), la Cmáx. o la Tmáx. de la R-warfarina o S-warfarina. Metotrexate: La administración simultánea de lumiracoxib en dosis de 400 mg una vez al día (que es dos o cuatro veces superior a la dosis diaria recomendada para uso crónico) no afectó de forma clínicamente significativa la farmacocinética plasmática, ni la unión con proteínas plasmáticas o a excreción urinaria de metotrexato o del metabolito 7-hidroxi-metotrexato. Anticonceptivos orales: La coadministración de lumiracoxib no modificó la farmacocinética del etinilestradiol o del levonorgestrel en el estado estacionario. Tomando en consideración los datos de interacción farmacocinética y farmacodinámica, no es necesario modificar la medicación anticonceptiva oral cuando se coadministra el lumiracoxib. Litio: Los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, como el lumiracoxib aumentan la concentración plasmática y reducen la depuración renal de litio. Así pues, si se administran lumiracoxib y litio al mismo tiempo, se ha de observar cuidadosamente al paciente por si presenta signos de toxicidad por causa del litio. PREXIGE® no deberá utilizarse en conjunto con medicamentos hepatotóxicos, dado que podría potencializarse el efecto hepatotóxico. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:SubirNo se han reportado a la fecha.PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:SubirEn los estudios preclínicos, el lumiracoxib no dio indicios de tener poder mutágeno ni cancerígeno. En las células V79 se observaron aberraciones cromosómicas con concentraciones elevadas y citotóxicas del lumiracoxib, que no se consideran importantes para los seres humanos desde el punto de vista biológico. Tres estudios en ratas in vivo (prueba de los micronúcleos en la médula ósea, un ensayo en el hígado y un ensayo en el que las células hepáticas adoptan un aspecto de cometa) no revelaron capacidad genotóxica. En los estudios de toxicidad tras dosis repetidas realizados en ratas y monos, los órganos afectados eran el riñón y el tracto gastrointestinal. La exposición sistémica a concentraciones que no producían efectos adversos en esos órganos fue unas 6.5 veces (ratas, estudio de 26 semanas) y unas 22 veces (monos, estudio de 39 semanas) más elevada que la del hombre tras la ingestión de la dosis terapéutica de 200 mg.El lumiracoxib no fue teratógeno en los estudios de toxicidad en la reproducción llevados a cabo en ratas y conejos con dosis que representan una exposición sistémica unas 10.4 (ratas) y 38 (conejos) veces mayor que la concentración terapéutica de los seres humanos tras la ingestión de la dosis de 200 mg. En las ratas, la incidencia de pérdida preimplantacional fue elevada a la dosis de 100 mg/kg/día (unas 10.4 veces mayor que la exposición terapéutica humana tras la administración de 200 mg), que era tóxica para la progenitora. En los conejos se observó una mayor incidencia de resorciones con dosis 9 veces mayores que la exposición humana posterior a la dosis de 200 mg. La exposición sistémica animal que no se acompañó de efectos embriofetales era unas 8.6 veces (ratas) y 2.2 veces (conejos) mayor que la humana resultante de administrar la dosis terapéutica de 200 mg. En un estudio del desarrollo prenatal y posnatal efectuado en ratas, se apreció un aumento de crías mortinatas y una disminución de la supervivencia embriofetal cuando se administraron dosis tóxicas para la progenitora ? 3 mg/kg. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:SubirOral.Dosis: Los comprimidos de PREXIGE® se administran por vía oral y pueden ingerirse con o sin alimentos. Al igual que lo que ocurre con otros AINEs, los riesgos cardiovasculares y hepáticos de PREXIGE® pueden aumentar con la dosis y el tiempo de exposición. Por consiguiente, se debe administrar el tratamiento por el menor tiempo y la dosis diaria eficaz más baja. No se debe sobrepasar la dosis recomendada para cada indicación, pues ello no aporta ningún beneficio clínico adicional y puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. En los pacientes con osteoartritis se debe evaluar periódicamente el alivio sintomático y la respuesta al tratamiento. Dosis de 100 mg una vez al día: Está indicada para el tratamiento de los síntomas y signos de la osteoartritis. La dosis recomendada es de 100 mg una vez al día. Los pacientes no deben sobrepasar esta dosis. Cuando se utilice en forma crónica debe ser considerada la necesidad de evaluar en forma integral y de manera individualizada a cada paciente, la presencia del alelo DQA1*0102 debe ser considerada como contraindicación de uso, se debe monitorizar cuidadosamente las pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y después en forma mensual (véase Precauciones generales). Dosis de 400 mg una vez al día: Está indicada para el tratamiento de dolor agudo como: Dolor postoperatorio por cirugía ortopédica. Dolor postraumático como esguinces y luxaciones. La duración máxima del tratamiento en los estudios clínicos fue de 5 días (dolor después de cirugía ortopédica). El tratamiento en el dolor agudo a dosis de 400 mg no debe durar más de 10 días consecutivos. Se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz. No existen datos disponibles sobre la utilidad de determinar la presencia del alelo DQ A1*0102 cuando se utiliza PREXIGE® en forma aguda o intermitente, de manera que su determinación en estas situaciones queda a criterio del médico tratante. Agudización de artritis gotosa: La dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. Los pacientes no deben exceder esta dosis. La duración de tratamiento estudiada fue de siete días. El tratamiento de la artritis gotosa a dosis de 400 mg no debe durar más de 10 días consecutivos. Se deberá administrar el tratamiento más breve posible en la dosis diaria más baja que sea eficaz. Diferencias étnicas: La posología recomendada es la misma para las personas de raza amarilla, negra o blanca (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Insuficiencia hepática: Todo paciente que presente cualquier grado de insuficiencia hepática no es candidato a ser manejado con PREXIGE® (véase Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Insuficiencia renal: No es necesario hacer ningún ajuste posológico en pacientes con depuración de la creatinina superior a 30 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) no deben recibir tratamiento con PREXIGE® (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Pacientes de edad avanzada: Al igual que con otros fármacos que se administran a los ancianos, se debe tener cautela con PREXIGE® en los pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Uso pediátrico: No se ha estudiado el uso de PREXIGE® en niños y adolescentes. Por consiguiente, el uso de PREXIGE® no está indicado en esta población. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:SubirSe tienen escasos antecedentes de sobredosis de lumiracoxib tras la aprobación para comercializar el producto. En caso de sospecha de sobredosis, se debe proporcionar la atención médica apropiada, como puede ser la eliminación del contenido gástrico, la supervisión clínica y, si fuera preciso, la institución de un tratamiento sintomático. A causa de la elevada unión a proteínas, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz de eliminación del fármaco.PRESENTACIONES:SubirCajas con 10 y 30 comprimidos de 100 mg.Cajas con 5 y 10 comprimidos de 400 mg. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:SubirConsérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar fresco y seco.LEYENDAS DE PROTECCIÓN, LABORATORIO Y REGISTRO/IPPA:SubirNo se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.Hecho en Suiza por: Novartis Pharma Stein AG Distribuido por: NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V. Reg. Núm. 134M2003, SSA IV BPI: 07.Ago.2009 NPI: Septiembre 2009 T.N.: 2009-PSB/GLC-0209-e Última actualización: 2011-11-15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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